【经典回顾】临床精粹：出血性疾病
作者：吴东 庄俊玲 陈嘉林
本文刊于:中华全科医师杂志, 2014,13(05): 337-338
出血性疾病的病因可大致分为三类：血小板异常，凝血系统异常，血管因素。在熟悉凝血生理机制的基础上，通过询问病史和体格检查，并辅以血常规、凝血时间以及肝肾功这些常规检查，可正确诊断大部分出血性疾病。出血性疾病虽然不是全科医疗的常见病，但适当了解有助于正确判断病因，合理转诊。
治疗免疫性血小板减少性紫癜的目的不是让血小板计数正常
免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenia purpura, ITP)，过去称特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenia purpura, ITP)，是一种免疫介导的血小板减少综合征，约占出血性疾病的30%，其出血多表现为四肢或躯干的紫癜。西方国家ITP发病率约为5/100 000~10/100 000，儿童和成人各半，男女发病率相当，但育龄期女性发病率稍高。多种原因可引起ITP，包括自身免疫病、肿瘤、骨髓移植、感染(如丙肝病毒，幽门螺杆菌感染)、药物(如半合成青霉素类)等。然而，有明确继发因素的ITP只占20%左右，多数患者病因不明，称为原发性ITP(Primary ITP)，属于本文讨论的范畴。
糖皮质激素是ITP的一线用药，二线治疗包括免疫抑制剂、丙种球蛋白、脾切除和生物制剂等。由于ITP的治疗药物有一定的不良反应，在治疗前需评估风险及获益，合理选择治疗对象。需要指出的是，多数ITP患者预后良好，当血小板计数在(30~50)×109/L以上时，患者通常不会出血。即使血小板低于30×109/L，发生致命性大出血的概率也仅为1.62% ~ 3.89%。因此，ITP的治疗目的是将患者血小板计数提高到安全水平，防止严重出血，降低病死率，而不是使血小板数量恢复正常。对于血小板高于30×109/L而无出血表现的患者，定期随访观察即可，无需用药，仅在患者接受有创诊疗或出血风险增加时(例如手术、拔牙或分娩)，才给予治疗。
从ITP的治疗原则可以看出，临床医生不能只看实验室检查数据，更要综合考虑病情，才能制定最佳诊治方案。毕竟，我们治疗的是患者，而不是数字。
双香豆素过量的表现：凝血酶原时间延长，纤维蛋白原和血小板正常
出血性疾病的鉴别诊断大致可分为三类：①血小板因素(如ITP)；②凝血系统异常(如血友病、双香豆素过量)；③血管性因素(如过敏性紫癜)。有些疾病(肝功能衰竭、弥散性血管内凝血等)可同时影响血小板和凝血系统。作为双香豆素的衍生物，华法林广泛用于抗凝治疗；双香豆素也是某些灭鼠药的主要活性成分，人一旦误服后可有严重出血，其抑制凝血因子的能力远超华法林，因此又被称为超级华法林(superwarfarin)。从药理机制来看，这类药物拮抗维生素K的作用，阻止凝血因子fⅡ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，从而发挥抗凝作用。一旦双香豆素过量，上述凝血因子活性下降，首先出现异常的是反映外源性凝血途径的凝血酶原时间(PT)，表现为PT明显延长，甚至不凝；而反映内源性凝血途径的活化部分凝血酶原时间(APTT)受影响相对较小。由于双香豆素不激活纤溶系统，也不影响肝脏的合成功能，故纤维蛋白原(FBG)水平可保持正常。
因此，对于严重自发出血且病程较短的患者，血常规、凝血时间和肝肾功是初步筛查。若血小板计数和肝肾功能正常，PT明显延长，APTT相对延长，FBG正常，应高度怀疑双香豆素类鼠药中毒或华法林过量，应针对性地询问相关病史。
肾功能减退者应用低分子量肝素出血风险增加
低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWHP)是临床常用的抗凝药物，广泛用于治疗急性冠脉综合征、缺血性脑卒中、肺栓塞等血栓性疾病。与普通肝素从肠黏膜或牛肺脏中提取不同，LMWHP是从普通肝素分离或降解而得到的。LMWHP对凝血因子Xa的抑制作用明显强于普通肝素，因此抗凝的针对性更强，且治疗剂量不延长APTT，无需根据凝血时间监测药物用量。LMWHP的代谢途径也有别于普通肝素，后者在体内降解，而LMWHP主要经肾脏清除。肾功能减退的患者LMWHP半衰期延长，容易发生药物蓄积，增加出血风险。因此，肾功能不全的患者应用LMWHP需谨慎，目前推荐若肌酐清除率降至60 ml/min时，LMWHP剂量应减至常规剂量的75%，并密切监测出血倾向。终末期肾衰竭患者尽量避免应用LMWHP，若病情需要使用，也应在专科医生指导下用药。
出血严重而APTT、PT和血小板正常者，勿忘凝血因子XIII缺乏
尽管出血性疾病并非基层的常见病，遗传性血友病更是少见，但对这些疾病稍加涉猎，有助于理解人体凝血系统的异常背后的病理生理机制，在此基础上正确判断出血病因，合理转诊。
血友病是遗传异常导致的出血性疾病，包括血友病A(因子Ⅷ缺乏)和血友病B(因子Ⅸ缺乏)，其中以血友病A相对最多。由于因子Ⅷ和Ⅸ主要影响内源性凝血途径，因此APTT多有明显延长，而PT相对正常。凝血因子XIII(coagulation factor XIII，FXIII)又称为纤维蛋白稳定因子(fibrin stabilization factor, FSF)，在钙离子作用下活化，主要功能是促进纤维蛋白单体聚集成二聚体，形成纤维蛋白凝块。XIII因子缺乏可造成纤维蛋白凝块不稳定，患者可有出血表现。但由于APTT和PT的测定范围不包括因子XIII，XIII因子缺乏时APTT和PT可基本正常。
因此，对于有明显出血但APTT，PT和血小板计数基本正常的患者，应考虑因子XIII缺乏的可能性。
出血严重，APTT延长，且不能为正常血浆纠正者，应考虑获得性血友病
凝血因子活性为正常人50%即可获得完全正常的PT和APTT。对于凝血时间延长的患者，鉴别诊断的关键是行正常血浆纠正试验。若正常血浆纠正后PT或APTT恢复正常，说明凝血时间延长的主要原因是相关凝血因子缺乏，若不能纠正则提示抗凝物质存在。最常见的抗凝物质是获得性因子Ⅷ抑制物(acquired inhibitors of factor Ⅷ)，可见于血友病A患者反复输注血液制品后，也可发生于非血友病人群，后者又称为获得性血友病。约50%的患者继发于其他疾病，包括有系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、移植物抗宿主病、肿瘤(实体瘤或淋巴瘤)等，约一半患者原因不明。获得性血友病患者临床出血严重，APTT明显延长且不能纠正，无遗传性血友病家族史。尤其是既往接受过有创操作而无出血的患者，需要考虑获得性血友病可能。诊断需要检测到凝血因子抑制物。糖皮质激素和免疫抑制剂有一定疗效，利妥昔单抗消除抑制物的效果肯定。
参考文献（略）